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ARRAYS GCH

Los avances en diagnóstico genético prenatal hacen que estén disponibles una serie de tecnologias, que pueden ser complejas de explicar a nuestros pacientes.

Lamentablemente no existe una prueba de diagnóstico, antes del nacimiento cuyo resultado normal, establezca que todo en el embarazo va a salir bien. El diagnóstico de bienestar fetal se hace mediante múltiples pruebas que evalúan diferentes facetas de la salud fetal. Si bien mucha patologia puede ser diagnosticada, la certeza de que todo está bien no se suele tener hasta que el bebé no ha nacido, a veces hasta que no se cumple el completo desarrollo neurológico que no ocurre si no hasta los 2 años de vida.

Afortunadamente la mayoría de las veces, todo suele salir bien y la mayoría de las pruebas que realizamos para establecer este bienestar fetal suelen corroborar que todo va bien.

Una de las facetas a evaluar y que se suele hacer rutinariamente en épocas tempranas del embarazo, es la posibilidad de que existan anomalías en los cromosomas, del o de la futura bebé.

La primera pista, se suele obtener del interrogatorio de los padres, buscando en el árbol familiar la posibilidad de que exista algún tipo de problema genético hereditario, que se relacione con retraso mental o con pérdida del embarazo.

No obstante muchas alteraciones del tipo que nos ocupan, son de nueva aparición. La mayoría de las alteraciones importantes de nueva aparición son incompatibles con la evolución de un embarazo normal, y se relacionan con pérdidas precoces, de allí una tasa de pérdida de embarazos antes de las 8 semanas, en parejas normales, que se orienta alrededor de 1 de cada 5 embarazos precoces diagnosticados.

El problema posterior a las 8-9 semanas, lo constituyen alteraciones sutiles que continúan con el embarazo, y que pueden dar pocos cambios en en el feto, detectables por las pruebas de ecografia estándard.

Para ello está el cribado universal de aneuploidias, un grupo de pruebas que se realizan en todas las embarazadas, que busca detectar el riesgo de alteraciones en el material genético del feto que permiten al embarazo seguir adelante, aun con fetos que pueden tener afectación importante de su anatomía o de funciones.

Las más comunes son las aneuploidias, de los cromosomas 13, 18 y 21, se refieren a copias de más de éstos cromosomas, con expresión variable en el feto y que sobre todo en la mas común, que es la trisomia 21, pueden pasar desapercibidas en los examenes ecográficos de rutina. Estas alteraciones cuentan para el 98 % de las anomalias que se observan en la clínica. Se sospechan al calcular el índice de riesgo de anomalias que calcula una probabilidad bastante precisa, individual para ese embarazo, de que exista un problema de éste tipo.

El los casos que esté indicado, esto es esencialmente la presencia de un riesgo alto en la prueba anterior, está disponible la prueba de DNA fetal libre en sangre materna. que permite evaluar el material genético ciculante fetal, en una muestra de sangre materna y establecer si existe alguna copia de más o menos en estos cromosomas, con limitaciones y ventajas que ya hemos descritos en otros posts.

El paso siguiente es el estudio de cariotipo fetal. para ello es necesaria una muestra de la placenta (biopsia corial) en caso de gestaciones de menos de 14 semanas, o una amniocentesis, que es una muestra del líquido fetal, después de las 14 semanas. Estas pruebas permiten obtener células completas que una vez cultivadas, cuando presentan su proceso de división celular, exponen todos los cromosomas, que pueden ser estudiados, es el estudio de los cromosomas lo que se denomina cariotipo.

Una vez expuestos los cromosomas se pueden analizar visualmente y establecer la presencia de los 46 cromosomas, inclusive los sexuales. Pero el análisis puede ir más allá e incluir la cantidad de material genético que tienen éstos cromosomas para saber si hay de más o de menos, es el estudio mediante ARRAYS GCH, Consiste en degradadar el material genético de los cromosomas a fragmentos, marcar éstos fragmentos con una sonda fluorescente de un color específico, y se comparan con un cariotipo que se conoce como normal que a su vez está marcado de otro color.

Se llevan a una gradilla, con los segmentos de cada cromosoma y se se visualizan los colores de la reacción entre el material genético del paciente y los cromosomas normales, se identifican por segmentos de cada cromosoma y la intensidad de la mezcla de colores nos da una lectura del material prevalente. Si el material del paciente es igual al material del control normal dará un color intermedio, si prevalece el material del normal sobre el del paciente, dará el color de la sonda normal y viceversa.

Es así como se puede saber si hay material genético de más o de menos en un cariotipo determinado. Aún así, en casos de cantidad de material genético normal, el material genético, podría estar mal colocado dentro del cromosoma, lo que llevaria a anomalías no detectables por esta prueba. Y es una de sus limitaciones.

Las indicaciones del ARRAY GCH, en el momento actual, serían los casos en que se sospecha la posibilidad de que existan microdeleciones o microduplicaciones en los genes:

  • Índice de riesgo de cribado muy alto (menor de 1/10)
  • Presencia de una anomalía estructural fetal en la ecografía.
  • Traslucencia nucal mayor del percentil 97 para la edad gestacional
  • Antecedentes de microdeleciones o microduplicaciones
  • Retardo de crecimiento intrauterino precoz inexplicado
  • Muerte fetal intrauterina
  • Presencia de una traslocación nueva o un cromosoma marcador en el cariotipo.
  • No está indicado de rutina en edad materna avanzada.

La edad materna avanzada es un factor de riesgo para la aparición de aneuploidias, esto es cromosomas de más o de menos. La causa de éstas aneuploidias se encuentra en que los óvulos se encuentran detenidos en su división celular, hasta que son fecundados, con la edad es mas probable, que la separación de los cromosomas en el óvulo fecundado, no se haga de la manera más adecuada, y que pase un cromosoma de más o de menos al futuro embrión. Por tanto los trastornos genéticos que se asocian a la edad materna, se diagnostican con el cariotipo normal.

El presente post tiene una intención meramente informativa y no sustituye el buen consejo de un profesional sanitario de su confianza.

Determinación de ADN fetal libre

Normalmente las células de los epitelios con que se encuentra en contacto la sangre, se suelen descamar dentro del torrente sanguíneo, donde son desintegradas, liberando el material genético que se encuentra en el núcleo, cuyo principal componente es el ácido desoxirribonucleico (ADN), éste material se encuentra circulando fragmentado libremente en nuestra sangre. De allí el nombre de ADN libre circulante.

La placenta, cuyas vellosidades se encuentran flotando en lagos placentarios llenos de sangre materna circulante, también descama células dentro de la circulación materna, que siguen el mismo proceso de desintegración y de liberación de su ADN. Como el ADN placentario, se origina dentro del óvulo fecundado, generalmente, con alguna excepción que comentaremos, lleva el mismo ADN del feto. de allí el nombre de ADN fetal libre circulante (ADNff por sus siglas en inglés).

Es un hecho que cuando se estudia el ADN libre circulante, que los fragmentos de cierto tamaño específico, todos provienen de la placenta. Lo que hace la prueba es filtrar los fragmentos específicos de ADN, de ése tamaño, presentes en una muestra de sangre materna y copiarlos millones de veces, una y otra vez. Así con una muestra pequeña, se obtiene suficiente material genético representativo para su estudio. El paso siguiente es buscar los marcadores específicos de los cromosomas deseados, y contarlos comparados con un control de cromosomas que no suelen presentar alteraciones. De ésta forma se puede saber si hay cromosomas de más o de menos, o alguna anomalía buscada específicamente, en este ADNff.

Como se puede inferir esta prueba tiene la ventaja de mirar ADN, por lo tanto es más sensible y específica que otras pruebas que utilizamos para cribado de anomalías cromosomómicas, como desventajas tenemos que sólo evalúa las alteraciones buscadas, quiere decir que no es una prueba «para estar seguros de que todo está bien», ya que pueden haber alteraciones que no se miran en ésta prueba. La siguiente limitación es que al tratarse de material genético procedente de la placenta, un resultado alterado no se puede extrapolar con certeza al feto, puesto que existe algo conocido como Mosaicismo placentario. Esto es que la placenta tiene una alteración que no tiene el feto, por lo tanto para tomar una decisición determinada siempre se ha de recurrir al prueba invasiva, que es la de tomar una muestra de líquido (amniocentesis) o una biopsia de la placenta (biopsia corial).

Para interpretar los siguientes párrafos es importante tener en cuenta que en probabilidad, el riesgo aumenta a medida que el denominador de la fracción es menor. Es decir un riesgo de 1/10 es mayor que un riesgo de 1/50, ya que quiere decir que en el primer caso una de cada 10 pacientes con ése resultado tienen riesgo de padecer la condición.

De momento, esta prueba no debería sustituir el cribado convencional ya que su especificidad, dejaría por fuera algunas alteraciones que sí detecta el cribado usual con índice de riesgo.

La determninación de DNA fetal libre, no estaría índicada en los casos de Índice de riesgo convencional muy alto (mayor de 1/9) o en la presencia de anomalías anatómicas fetales en la ecografía del primer trimestre. En estos casos está indicada una prueba invasiva.

La indicación principal del DNA fetal libre serian los casos de libre elección por parte de una pareja informada, o como complementario a los resultados del cribado combinado universal.

Esto es, en los casos de riesgo intermedio o alto en el cribado combinado universal (Riesgos entre 1/9 y 1/1000).

En los caso de riesgo alto (Riesgos entre 1/9 y 1/250), se debería comentar la posibilidad de realizar en vez de la prueba de DNA fetal libre, un estudio invasivo . Sin embargo un estudio reciente evidencia que el 100 % de los casos evaluados de riesgo alto, cuando presentaban una anomalia, se trataba de una aneuploidia, detectable por la prueba de DNA fetal libre.

En los caso de riesgo de cribado combinado muy alto (Mayor de 1/9, esto es, con el denominador menor de 9) estaría indicada directamente la prueba invasiva.

FUENTE: 11 Congreso de la Sociedad Catalana de Obstetricia i Ginecologia. 2020

El presente post tiene función meramente informativa y no sustituye el buen consejo de un profesional sanitario de su confianza.

Evaluación genética de los padres, antes del embarazo.

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(Imagen tomada de Autismo Madrid)

Las recomendaciones de las sociedades científicas se actualizan en la medida que los conocimientos avanzan, recientemente el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) establece la sugerencia de ofrecer pruebas genéticas antes de embarazo  a todas las parejas.  Con el fin de detectar portadores de  alteraciones genéticas que puedan afectar  a su descendencia.

Hace algunas décadas, lo hacíamos en la orientación preconcepcional de parejas con una  condición que era relativamente frecuente, como lo era la enfermedad por incompatibilidad del Rh, condición ya prácticamente erradicada con la inmunización pasiva (Vacuna del Rh) que se suele colocar a las madres Rh negativas.

EL ACOG sugiere la posibilidad de realizar  tres tipos de evaluaciones, las que dependen, de  los antecedentes epidemiológicos,  esto es según etnia  a la cual pertenece la pareja,  según antecedentes familiares o personales,  una universal, que puede ser específica de las alteraciones más frecuentes o una de estudio ampliado de más de 100 mutaciones disponible.

El enfoque étnico ha sido ampliamente  utilizado, por ejemplo en la búsqueda de la enfermedad de Tay Sachs en judíos azkenazi, o en la búsqueda de talasemia en poblaciones mediterráneas.  Lo cierto es que la globalización y la inmigración, entre otras cosas,  han diluido estas diferencias  y se tiende a evolucionar a una sociedad  de mezclas étnicas. Lo que comienza a  hacer que  este tipo de evaluación deje de ser  útil en una parte importante de la población.

Los antecedentes de enfermedad genética permiten conocer la posibilidad de la existencia de una  mutación específica, identificarla y contar con una sonda que permita  el diagnóstico prenatal del futuro bebé, para que los padres puedan tomar  decisiones adecuadas en cada caso en particular.

El ACOG sugiere ofrecer una prueba de escrutinio universal,  que incluya las enfermedades  de origen genético más frecuentes,  estas son:  la fibrosis quística, la atrofia espinal muscular, las talasemias y hemoglobinopatías y la premutación del X frágil, esta última en mujeres que con historia familiar de insuficiencia ovárica o de  deterioro cognitivo sugestivo.

Además se recomienda asesoramiento genético en parejas con consanguinidad,  para discutir el riesgo aumentado de alteraciones  recesivas que se expresen en su descendencia.

El escrutinio genético lleva sus riesgos, como son el hallazgo de alteraciones de significado  incierto,  es decir cambios en los genes  que pueden ser normales o no y pueden ser fuente  de ansiedad o de toma de decisiones erradas,  hallazgo de condiciones que  no puedan detectarse en la descendencia o que no afecten la calidad de vida o que no aparezcan hasta  muy tarde en la edad adulta,  o hallazgos inseperados, todos ellos potencialmente  podrían causar más daño que bien, si no se cuenta con un asesoramiento adecuado.

En  los casos en que se sugiera realizar un panel expandido de escrutinio genético, este debería incluir sólo condiciones médicas que cumpliesen los siguientes requisitos:

  1. Condiciones que  lleven una frecuencia de portador de  al menos  1 en 100 individuos sanos.
  2. Condiciones que tengan un fenotipo bien definido.
  3. Condiciones que  tengan un efecto deletéreo sobre la calidad de vida.
  4. Condiciones que originen un deterioro cognitivo o físico.
  5. Condiciones que requieran intervención quirúrgica o médica.
  6. Condiciones que  tengan expresión en etapas precoces de la vida.

Un conocimiento claro es un componente clave en el asesoramiento de estas pruebas y por tanto un consentimiento informado que explique las limitaciones,  ventajas e inconvenientes de  los resultados inclusive contar con el apoyo de un asesor genético, que pueda asesorar bien el riesgo y las limitaciones  de las pruebas.

Además  los autores, establecen que  el escrutinio de portadores no reemplaza el escrutinio del recién  nacido y el escrutinio del recién nacido  tampoco reemplaza el escrutinio de los  padres.

Fuente: Medpage Today

Diganóstico prenatal, Introducción y ecografía.

"Views of a Fetus in the Womb", Leon...
«Views of a Fetus in the Womb», Leonardo da Vinci, ca. 1510-1512. (Photo credit: Wikipedia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Siguiendo con el tema de epidemiología y políticas poblacionales en embarazadas,  comentaremos los protocolos de diagnóstico prenatal establecidos universalmente.

Esto es  a todas las embarazadas se les realizan una serie de pruebas que buscan  descartar los problemas médicos más comunes.

Se ha de decir que la mayoría de los embarazos que pasan de las 12 semanas, tienen grandes probabilidades de  acabar bien, independiente  de las intervenciones que sanitarias que se establezcan.

En realidad la morbilidad de las embarazadas suele ser baja,  de allí que los cambios en las intervenciones sanitarias  suelen tomar décadas para  establecer su impacto.

Esto explica el auge del «naturismo» en los países desarrollados, ya que la mayoría de los eventos indeseables  se pueden  prevenir durante la asistencia sanitaria a las embarazadas,  de allí que el parto pueda ocurrir sin complicaciones en la mayoría de las veces,  en cuclillas, apoyadas al borde de la cama, en la casa, en una bañera o en un taxi.

 

English: Lisa J. Patton and her newborn LaVerg...
English: Lisa J. Patton and her newborn LaVergerray Deutsch: Lisa J. Patton kümmert sich um ihr neu geborenes Baby. Mutter und Kind sind nackt. (Photo credit: Wikipedia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

El problema está en que  existe alrededor de un 10 a 20 % de partos que requerirán de atención especializada, lo que están descubriendo países como Holanda,  donde el parto en domicilio esta institucionalizado y las tasas de morbilidad  materna y neonatal son las  mayores del primer mundo, lo que lleva  a las embarazadas a solicitar  cada vez más  partos hospitalarios.

La sugerencia es  que toda embarazada de bajo riesgo que decida tener su parto en su domicilio,  debe ser advertida de ésta posibilidad.

Entrando en el tema que nos ocupa hoy,  la primera de las herramientas  de diagnóstico perinatal la constituye el ultrasonido,  se puede decir que marca un hito en la obstetricia, un antes y un después en la especialidad, ya que genera  la posibilidad de estudiar al  feto como paciente y de evaluar  con bastante  certeza su anatomía.

Es un método no invasivo que se basa en el sonar, un cristal de cuarzo, emite sonidos  de alta frecuencia (de allí el nombre de ultrasonido) mediante el llamado efecto piezo-eléctrico, esto es, la electricidad hace que se deforme el cristal y vibre generando el sonido, esté sonido atraviesa  los tejidos  con un comportamiento conocido, al atravesarlos, generando ecos de acuerdo con la consistencia de los mismos, los ecos son captados nuevamente por el cristal, que se deforma nuevamente,  generando impulsos eléctricos, que luego son analizados por un ordenador para generar  una imagen que debe ser interpretada.

El hecho de que el feto se encuentre rodeado de líquido convierte la cavidad uterina en un entorno ideal para estudiarlo mediante esta técnica. Validada  desde los 70 – 80, hoy se sabe que es totalmente  inocua, a las frecuencias sónicas que se utilizan para el diagnóstico.

Se indican al menos tres ecografías durante el embarazo, de acuerdo con las condiciones de riesgo y las condiciones de cada embarazo en particular, se pueden realizar adicionales sin riesgo para el embarazo  y ya algunos preconizan, dada las capacidades de imágenes  de los equipos actuales, añadir una cuarta ecografía a principios del II trimestre para diagnóstico anatómico precoz.

La ecografía del primer trimestre, se realiza  hacia las  11 a 13 semanas,  básicamente  establece la edad real del embarazo, al medir el feto, y busca un marcador precoz que es la traslucencia nucal, una zona sonoluscente en la parte posterior de la nuca fetal, si se encuentra por encima de cierto valor de acuerdo con la medida del feto, puede sugerir la presencia de alguna alteración cromosómica, genética o anatómica fetal. Y requerirá de más estudios. Estas medidas se utilizan para  el cribado de problemas cromosómicos, junto con la medición en sangre materna de ciertas proteínas del embarazo.

 

English: Medical ultrasound image. Provided as...
English: Medical ultrasound image. Provided as-is. Please feel free to categorise, add description, crop. (Photo credit: Wikipedia)

 

 

 

 

 

 

 

 

En esta ecografia además se pueden evaluar otros marcadores precoces que aún no se encuentran bien estandarizados, como son la osificación de los huesos nasales, la presencia de defectos en pared abdominal, problemas gruesos de las extremidades, el cráneo,   o de la columna vertebral, así como la evaluación funcional con equipos modernos que incluyen estudios doppler que ya analizaremos en otro post.

En el segundo trimestre se realiza una segunda ecografía hacia las  20 semanas,  cuando ya el feto tiene todos sus sistemas conformados  y lo que le falta es crecer,  ésta prueba busca un diagnóstico anatómico fetal,  por ello se llama morfológica, y salvo algunas alteraciones del crecimiento fetal que son evolutivas,  permite un diagnóstico de estructuras bastante preciso.

Imagen tomada de http://pregnancy.healthguru.com/

Hacia las 34 semanas  se recomienda una tercera ecografía que establece si el crecimiento fetal es el adecuado, establece la posición fetal y la ubicación placentaria, así como suministra información básica de bienestar fetal.

Como toda prueba diagnóstica  la ecografía tiene sus limitaciones, basadas en las características de la prueba (se trata de una imagen indirecta), de la paciente (la cantidad de  grasa de la piel atenúa la intensidad del ultrasonido), del feto (dependiendo de la posición en que se encuentre), del equipo (existen diferentes  calidades de imágenes)  y del observador (es una prueba que depende de la experiencia y entrenamiento del que la realiza).

Un control prenatal adecuado  va mucho más allá que realizar  ecografías, implica su correlación con la historia individual de cada embarazo y la tipificación del riesgo perinatal en cada consulta, que debe ser realizada por personal calificado.

No existe una prueba de diagnóstico perinatal que por sí misma establezca  que el feto viene bien, podemos acercarnos bastante pero la certeza de que todo ha estado, bien no se tendrá hasta el nacimiento de un bebé sano,  o mucho tiempo después cuando se convierta en un ser humano útil a la sociedad que le envuelve.

Recordar que la función de éste post es meramente informativa y que no sustituye el buen criterio de un profesional de salud de su confianza.

 

Detección del genoma fetal por muestra de sangre materna.

Genome-Wide Fetal Aneuploidy Detection by Maternal Plasma DN… : Obstetrics.

Imagen tomada de 39ymas.com

El artículo arriba citado,  que se publicará en  la revista Obstetrics,  de  ACOG, en mayo de este año,  se valida el uso  de una muestra de  17 ml de sangre materna para   hacer un diagnóstico de  anomalías cromosómicas en el feto, en madres de riesgo.

En éstas madres  en el momento  actual  se realiza un diagnóstico invasivo   no exento de  riesgos,  como son la amniocentesis (toma de una muestra de líquido amniótico) y  la biopsia de corion (toma de una biopsia de  la placenta).

Esta novedosa prueba de secuenciación de ADN  libre  fetal en sangre materna,   permitirá con  una certeza cercana  al 100 % hacer el diagnóstico no sólo de   las anomalías mas comunes, si no de algunas otras que lo son menos.